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Efeitos adversos da quimioterapia, mito ou realidade?

A utilização de fármacos tóxicos para tratar doentes oncológicos [1] remonta ao início do século passado, quando se verificou, por acidente, que as pessoas expostas ao gás nitrogenado utilizado na 2ª Guerra Mundial, desenvolviam leucopénia. A partir daqui iniciou-se um percurso de pesquisa, desenvolvimento e utilização de antigos e novos medicamentos em oncologia, que nos permite ter, atualmente, moléculas com atividade hiper seletiva. A imunoterapia [2] com inibidores de check-points; nomeadamente com anticorpos inibidores do recetor Programmed Death -1 (PD1) e do seu ligando PDL1, são disso um exemplo.

Embora em oncologia veterinária não disponhamos, ainda, da variedade terapêutica da medicina humana, a manutenção da qualidade de vida e a baixa taxa de efeitos secundários graves, associado ao beneficio clínico de algumas moléculas/protocolos em determinados tumores,  fazem da quimioterapia uma arma terapêutica importante da oncologia moderna.

 

A palavra quimioterapia é, infelizmente, ainda hoje, frequentemente associada a um universo de mau estar, diminuição de qualidade de vida e, consequentemente, sofrimento.

É verdade que a administração de fármacos citotóxicos ou citostáticos não pode ser realizada sem que exista uma toxicidade associada. É com base na sua toxicidade que estes medicamentos exercem a sua ação anti-tumoral, sendo vários e complexos os efeitos adversos associados à quimioterapia.

 

Tentarei, nesta rubrica, alertar para os mais comuns, assim como, para a sua abordagem terapêutica sumária.

Definição e classificação

 

Um efeito adverso (EA) a um medicamento, segundo a definição do consensus  do Veterinary Cooperative Oncology Group- Common Terminology Criteria for Adverse Events (VCOG-CTCAE)1, é qualquer sinal clínico, clínicopatologico ou doença, não intencional, temporalmente associado à administração do medicamento podendo estar, ou não, associado com o fármaco.

Em termos temporais, os EA podem ser classificados de agudos (até 48 h), agudos retardados (2-14 dias) ou crónicos, também designados de cumulativos, (após semanas, meses ou anos).

 

De forma a eliminar a subjectividade na avaliação e intensidade dos efeitos adversos o consensus propõe ainda, uma escala de graduação de 1 a 5.  Para cada órgão ou sistema orgânico existe uma categorização que permite, assim, objectivar a toxicidade. Os efeitos adversos de grau 1 são ligeiros, sendo o grau 5  definido como a morte natural ou eutanásia decorrente da toxicidade.

Este documento, embora ainda limitado, é largamente aceite pela comunidade científica e permite uma homogeneidade na classificação dos EA. Podem encontrar a referência do documento de acesso livre abaixo.

Outras causas, para o aparecimento de efeitos adversos

Não é por acaso que, além do estadiamento clínico adequado, é fundamental realizar uma anamnese completa e, por vezes, exames complementares de diagnóstico, antes de iniciar a terapêutica, nos doentes oncológicos.

As doenças coexistentes, nomeadamente a nível metabólico (renal, hepático) cardíaco, a administração de medicação concomitante, o peso, a idade e a raça do animal, podem contribuir para o aparecimento ou agravamento de efeitos adversos.

A dose máxima tolerada, dos medicamentos citotóxicos foi obtida em ensaios clínicos de fase 1 realizados numa determinada população de cães e gatos. Isto implica que, para um determinado doente, na presença de doenças concomitantes, outra medicação em curso, tumores de grandes dimensões ou metastáticos, particularidades raciais, (como a mutação no gene MDR1 dos Collies) ou obesidade, as doses tenham que ser ajustadas, ou mesmo, o plano terapêutico modificado.

Qual é a evidência?

Existe muito pouca literatura avaliando especificamente a incidência e gravidade de efeitos adversos da quimioterapia em animais. Normalmente, o que sabemos provém de informação de estudos clínicos sobre determinado protocolo ou molécula, para um determinado tipo de tumor.  Nesta base a prevalência de efeitos adversos graves é muito pouco frequente, sendo descrita em menos de 5% dos animais tratados. Contudo, a apresentação de sinais clínicos ligeiros ou moderados associados aos ao tratamento aparece descrita, segundo os estudos, entre 22-80%,2-4 não sendo considerados pela maioria dos tutores como causa de diminuição de qualidade de vida dos seus animais.

Os animais com menos de 10 kg de peso, aparentam ser mais susceptíveis  de desenvolver toxicidade medular, enquanto que os cães com tumores hematopoiéticos têm maior risco de desenvolver toxicidade digestiva e serem hospitalizados. O uso de protocolos multifármacos está, também, associado  a um risco superior de toxicidade, quando comparado com protocolos monofármacos.

Todavia, a informação ainda é escassa e pouco sólida, devendo estes dados ser interpretados com cautela. A diferença de doses e frequência dos fármacos usados, assim como a utilização ou não de medicação preventiva, nomeadamente anti-eméticos, justificam as diferenças de toxicidade descritas nos estudos apresentados.

Planeamento e prevenção, o segredo para evitar complicações

O risco de complicações começa mesmo antes da administração do tratamento.

É essencial que o veterinário disponha de conhecimentos adequados sobre a oncobiologia, a terapêutica oncológica, assim como do modo de acção, farmacocinética, farmacodinâmica e toxicidade dos fármacos a utilizar.

Ainda, os efeitos adversos, dependendo da sua gravidade, podem levar a atrasos nos tratamentos ou reduções na dose dos quimioterápicos, que podem comprometer o controlo da doença e sobrevivência do animal.

Torna-se, assim, fundamental o conhecimento da toxicidade da terapêutica e consequente gestão dos eventuais efeitos adversos para evitar reduções de dose ou alterações ao protocolo inicial.

É indispensável a realização de uma discussão clara e franca com o tutor sobre o potencial benefício/risco, toxicidade previsível, custo e duração do tratamento, assim como a definição do objectivo terapêutico (paliativo vs intenção curativa).

No Centro de Atendimento Médico-Veterinário (CAMV) devem ser aplicadas as regras de boas práticas relativamente ao armazenamento, identificação e conservação dos citotóxicos, em função das especificidades de cada molécula e categoria de risco biológico.

A exposição continuada a agentes citotóxicos tem consequências graves para a saúde humana. Todo o pessoal que manipula ou administra este tipo de medicamentos deverá receber formação adequada.

Está completamente contraindicada a manipulação, administração ou exposição acidental aos fármacos citotóxicos por parte de mulheres grávidas ou a amamentar, pessoas imunodeprimidas ou crianças.

Toda a exposição acidental deve ser evitada através da utilização de sistemas de administração fechados e a utilização de uma hotte que permita reconstituir, fraccionar ou misturar fármacos com fluidos de perfusão. O CAMV deve dispor de um kit de tratamento de derrames, assim como um protocolo de acção, em caso de quebra ou extravasão de um citótoxico em forma líquida ou sólida.

Os animais hospitalizados sujeitos a tratamento citótoxico devem, preferencialmente, estar afastados dos restantes, ter material descartável absorvível como base de cama e um alerta bem visível do risco de exposição na porta da sua jaula. A sua manipulação e dos seus excreta deve ser realizada por pessoal treinado e usando protecção adequada (bata, luvas e touca descartáveis e impermeável, e óculos ou viseiras).

A eliminação do material contaminado pelos agentes citotóxicos deve ser realizada em recipientes adequados segundo a lei em vigor.

A extravasão de agentes vesicantes, como a Doxorrubicina, Vincristina ou Vinblastina, causa necrose dos tecidos moles  e pode terminar em amputação do membro. A permeabilidade e localização intravenosa do catéter devem ser escrupulosamente verificadas antes e durante toda a administração.

Existem protocolos específicos,5 para cada agente vesicante, sendo importante ter à disposição antídotos, como o Dexrazoxano, Dimetil Sulfóxido ou Hialunuridase para os casos de extravasão.

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Figura 1. Necrose tecidular após extravasão de Doxorrubicina. Original

Quais são os efeitos secundários mais frequentes?

As toxicidades gastrointestinal e hematopoiética são as mais comuns, representado cerca de 40% dos casos.

A toxicidade digestiva é causada pela acção directa dos fármacos citotóxicos no centro do vómito. A diarreia é secundária à morte dos enterócitos, pois são células em constante actividade mitótica, ou acontece por alteração do funcionamento dos enterócitos, provocando uma diarreia osmótica ou secretora.

Assim, os sinais clínicos mais comuns são a anorexia, hiporrexia, náusea, vómitos e/ou diarreia.  São, na maior parte dos casos, autolimitantes e resolvem-se com medicação anti-emética (Maropitant) e/ou para a diarreia (Smectite). O aparecimento do vómito pode ser hiperagudo, nomeadamente com fármacos altamente emetizantes como a Cisplatina.

A toxicidade hematológica manifesta-se, normalmente, pela presença de uma ou mais citopenias no sangue periférico. Em termos clínicos são os neutrófilos que merecem maior vigilância, devido ao risco de imunossupressão e sepsis.

É importante ter informação do hemograma, antes do tratamento e fazer a monitorização na altura expectável do nadir (ponto mais baixo) de imunossupressão. O nadir ocorre, regra geral, entre 7-10 dias para a maioria dos fármacos; contudo, no caso particular da Lomustina ou Carboplatina este pode aparecer ao final de 2 semanas.

O tratamento da neutropenia depende do seu grau, não estando indicado iniciar terapêutica antibiótica se o número de neutrófilos for superior a 0,75×109/L. No entanto cada caso deve ser avaliado em particular, pois podem existir factores de risco para o desenvolvimento de infecção. Nestes casos a escolha do antibiótico deve ser criteriosa, optando por uma fluoroquinolona ou trimetoprim-sulfametoxazol.6

A evidência sobre a correcta utilização de antibioterapia profilática em medicina veterinária é muito reduzida e as recomendações são baseadas na comparação com a medicina humana.

Em neutropenias de grau 1 a 4, deve discutir-se com os tutores o nível de risco, pedindo-lhes que monitorizem a temperatura rectal cada 12 horas e só introduzindo antibiótico se o animal apresentar febre ou um factor de risco (tumor hematopoiético, infecção em curso, etc.) associado.

A tabela abaixo representa os graus de neutropénia e as indicações para antibioterapia profilática

Tabela 1. Graus de neutropenia e indicações para antibioterapia profilática6

Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Grau 5
Contagem de neutrófilos

( x109/L)

Limite inferior

mas >1,5

1,49-1,0 0,9-0,5 <0,5 morte
Antibioterapia profiláctica Não Avaliar risco Se <0,75 sim

 

Embora seja um dos maiores receios dos tutores, a perda de pêlo raramente acontece nos cães e gatos. Excepção são as raças com actividade folicular contínua, como os Yorkshire Terrier, Shitzu ou gatos Persas. Nos gatos, a perda das vibrissas é frequente. Após o final do tratamento o pêlo e as vibrissas recuperam rapidamente.

A Ciclofosfamida é frequentemente utilizada, quer na sua dose máxima tolerada em protocolos multifármacos, quer na dose metronómica, para tratar diversos tumores. Além das toxicidades digestiva e hematológica, um dos seus metabolitos, a Acroleina, tem uma acção irritante na parede da bexiga podendo levar ao aparecimento, unicamente nos cães, de uma cistite estéril hemorrágica. A sua incidência é baixa (0-3%) e a administração concomitante de furosemida, mesmo a baixa dose (1mg/kg) parece ajudar a diminuir o seu surgimento.

O seu diagnóstico definitivo deve ser realizado com base na história clínica, presença de sinais de disúria, estrangúria e hematúria e uma cultura urinária negativa. O tratamento consiste em parar a administração de ciclofosfamida e administrar tratamento sintomático com anti-inflamatórios não esteróides e analgésicos. Os sintomas resolvem-se em poucos dias. Nos casos em que é necessário continuar o tratamento com um agente alquilante, a Ciclofosfamida pode ser substituída por Clorambucil.

Muitos outros efeitos adversos estão descritos; alguns são subtis e só o conhecimento e a experiência do clínico permitem detectar. Outros são específicos de espécie, como a toxicidade pulmonar fulminante da Cisplatina nos gatos ou a Doxorrubicina, que, nos cães, tem um efeito cardiotóxico cumulativo e nos gatos uma toxicidade  maioritariamente renal.

Os veterinários envolvidos na prática da oncologia devem ter um conhecimento profundo dos efeitos e toxicidade dos medicamentos anticancerígenos, uma vez que estes agentes possuem os índices terapêuticos mais baixos do que qualquer  outra classe de fármacos e produzem toxicidade multissistémica frequente e previsível. A antecipação de possíveis complicações e a atenção a sinais clínicos subtis são essenciais para assegurar a introdução precoce de cuidados profilácticos ou terapêuticos de apoio. As toxicidades são mais frequentemente agudas, mas os efeitos crónicos ou retardados também ocorrem. Um índice de suspeita para estes problemas é essencial para o seu diagnóstico.

 

Referências

1.Veterinary cooperative oncology group – common terminology criteria for adverse events (VCOG-CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.1. Vet Comp Oncol. 2016;14(4):417-446. doi:10.1111/vco.283

2.Vail, D., Pinkerton, M., Young K. Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 6th ed. (Vail, David M,Thamm Douglas LJ, ed.). Elsevier; 2020. doi:10.1016/C2009-0-53135-2

3.dos Santos Cunha SC, Silva FBF, Corgozinho KB, da Silva KVGC, Ferreira AMR. Adverse Effects of Chemotherapy in Dogs. World Vet. J. 7(3): 74-82.; In: ; 2017.

4.Chavalle T, Chamel G, Denoeux P, et al. Are severe adverse events commonly observed in dogs during cancer chemotherapy? A  retrospective study on 155 dogs. Vet Comp Oncol. 2022;20(2):393-403. doi:10.1111/vco.12782

5.https://www.aaha.org/aaha-guidelines/oncology-configuration/implementation-toolkit/chemotherapy-extravasation-management/

6.Bisson, J, Argyle, D & Argyle, S 2018, ‘Antibiotic prophylaxis in veterinary cancer chemotherapy: a reviewand recommendations.’ Veterinary and Comparative Oncology, vol. 16, no. 3, pp. 301-310. DOI:10.1111/vco.12406

*Médico veterinário, oncovet@gmail.com [4]

**Artigo publicado na edição 162, julho-agosto, da Revista VETERINÁRIA ATUAL.